Pruebas Moleculares y Medicina Personalizada en América Latina

Los subtipos de cáncer humano se clasifican tradicionalmente en función de determinados parámetros clínicos y patológicos que incluyen el sitio anatómico de origen, histomorfología microscópica, tamaño del tumor, grado del tumor y la afectación ganglionar regional. Éste es un esquema de clasificación bien establecido el cual se apoya en información molecular y genética que ayuda a clasificar los diferentes subtipos de cáncer y predecir su comportamiento. En la práctica clínica, las pruebas de las características específicas del tumor pueden proporcionar información de pronóstico y opciones de tratamiento inmediato.

El uso de la terapia adecuada, para el paciente adecuado, en el momento adecuado tiene implicaciones sobre la rentabilidad de las terapias y afecta a los costes del tratamiento. El análisis de los tumores a nivel molecular y genético ha avanzado el campo de la oncología y ha marcado el comienzo de una nueva era en la atención oncológica personalizada. En esta sección, contemplamos el estado actual del diagnóstico del cáncer en América Latina y cómo se están introduciendo en la clínica las nuevas tecnologías y los tratamientos dirigidos.

Pruebas de laboratorio centralizadas y control de calidad

Los sistemas de laboratorio que realizan pruebas para el diagnóstico del cáncer varían en cada país y no están bien caracterizados en la literatura oncológica. Unos pocos estudios han comparado la evaluación de los expertos o las pruebas de laboratorio centralizadas con las evaluaciones regionales o llevadas a cabo por personal sin experiencia (tabla 8).

En estos estudios, las pruebas de diagnóstico de cáncer, incluida la citología vaginal de Papanicolaou, las evaluaciones de biopsia de cuello uterino, gástrica y de próstata, así como la evaluación inmunohistoquímica para el cáncer de mama, tenían todas ellas bajas tasas de concordancia. Las razones para las diferencias en la evaluación de los laboratorios locales y los de referencia podrían deberse al poco volumen de las pruebas de cánceres específicos en los centros de salud y hospitales regionales, la falta de experiencia con criterios específicos de diagnóstico del cáncer, o problemas técnicos relacionados con las pruebas en laboratorios locales. Por ejemplo, en un estudio realizado en Uruguay, (1)Delgado L, Fresco R, Santander G, et al. Expresión tumoral de HER2, receptores de estrógenos y de progesterona y su relación con características clínico-patológicas en pacientes uruguayas con cáncer de mama. Rev Med Urug 2010; 26: 145–53 los investigadores reportaron tasas de positividad para HER2 más bajas que las esperadas en mujeres con cáncer de mama temprano. Aunque las razones de este hallazgo no se entienden del todo, los aspectos de las pruebas de inmunohistoquímica en el estudio, tales como los errores técnicos en la interpretación de los resultados, la variación de los anticuerpos utilizados por los fabricantes de las pruebas, y la degradación de proteínas, podrían haber dado lugar a más resultados falsos negativos. (2)Delgado L, Fresco R, Santander G, et al. Expresión tumoral de HER2, receptores de estrógenos y de progesterona y su relación con
características clínico-patológicas en pacientes uruguayas con
cáncer de mama. Rev Med Urug 2010; 26: 145–53.

La prueba de HER2 es técnicamente difícil y ha sido problemática desde su inicio. (3)Perez EA, Suman VJ, Davidson NE, et al. HER2 testing by local, central, and reference laboratories in specimens from the North Central Cancer Treatment Group N9831 intergroup adjuvant trial. J Clin Oncol 2006; 24: 3032–38. La falta de pruebas precisas puede llevar a diagnósticos erróneos o tratamientos ineficaces o no adecuados, que pueden afectar a la supervivencia. Un estudio realizado en Colombia mostró que la mala evaluación de la prueba (citología) de Papanicolaou explicaba por qué los esfuerzos de detección en el país no habían afectado a la mortalidad por cáncer de cuello uterino (cervical). (4)Cendales R, Wiesner C, Murillo RH, Pineros M, Tovar S, Mejia JC.Quality of vaginal smear for cervical cancer screening: aconcordance study. Biomedica 2010; 30: 107–15. Varios países latinoamericanos (Argentina, Brasil, Cuba, México, Guatemala, El Salvador, Honduras , Nicaragua, Colombia, Venezuela, Ecuador, Paraguay, Perú y Uruguay) participan en el Sistema Internacional de Evaluación Externa de la Calidad (IEQUAS, por sus iniciales en Inglés), que ayuda a mejorar y a estandarizar el diagnóstico de laboratorio y provee mediciones de la competencia del laboratorio. (5)WHO, PAHO. Health in the Americas, 2012 edn. Regional outlook and country profiles. Washington, DC: Pan American Health Organization, 2012. (6)International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. Latin-American Confederation of Clinical Biochemistry (COLABIOCLI). http://www.ifcc.org/executive-board-and-council/regional-federations/colabiocli-latin-american-conf-clinicalbiochemistry/ (accedido Ene 22, 2013).

Efecto del retraso en el diagnóstico

Las pruebas de diagnóstico para el cáncer deben ser realizadas a tiempo. Diversos estudios realizados en Brasil, México y Perú indican que hay retrasos en las evaluaciones de anatomía patológica que pueden afectar el diagnóstico y el inicio del tratamiento. (7)Gage JC, Ferreccio C, Gonzales M, Arroyo R, Huivin M, Robles SC. Follow-up care of women with an abnormal cytology in a low-resource setting. Cancer Detect Prev 2003; 27: 466–71. (8)Rezende MC, Koch HA, Figueiredo Jde A, Thuler LC. Factors leading to delay in obtaining definitive diagnosis of suspicious lesions for breast cancer in a dedicated health unit in Rio de Janeiro. Rev Bras Ginecol Obstet 2009; 31: 75–81. (9)Bright K, Barghash M, Donach M, de la Barrera MG, Schneider RJ, Formenti SC. The role of health system factors in delaying final diagnosis and treatment of breast cancer in Mexico City, Mexico. Breast 2011; 20 (suppl 2): 54–59. En estudios realizados en Brasil y México, el retraso medio entre la visita al médico y el diagnóstico de cáncer de mama fue de 6–7 meses. (10)Unger-Saldana K, Pelaez-Ballestas I, Infante-Castaneda C. Development and validation of a questionnaire to assess delay in treatment for breast cancer. BMC Cancer 2012; 12: 626 (11)Rezende MC, Koch HA, Figueiredo Jde A, Thuler LC. Factors leading to delay in obtaining definitive diagnosis of suspicious lesions for breast cancer in a dedicated health unit in Rio de Janeiro. Rev Bras Ginecol Obstet 2009; 31: 75–81. (12)Bright K, Barghash M, Donach M, de la Barrera MG, Schneider RJ, Formenti SC. The role of health system factors in delaying final diagnosis and treatment of breast cancer in Mexico City, Mexico. Breast 2011; 20 (suppl 2): 54–59. El tiempo medio desde la toma de biopsia hasta el diagnóstico histológico varió de 0 a 68 días en un estudio realizado en Brasil, y se registraron retrasos de hasta 299 días para los resultados de inmunohistoquímica. (13)Trufelli DC, Miranda Vda C, Santos MB, et al. Analysis of delays indiagnosis and treatment of breast cancer patients at a public hospital. Rev Assoc Med Bras 2008; 54: 72–76 (en Portugués). En un estudio realizado en Perú, (14)Gage JC, Ferreccio C, Gonzales M, Arroyo R, Huivin M, Robles SC. Follow-up care of women with an abnormal cytology in a low-resource setting. Cancer Detect Prev 2003; 27: 466–71. las mujeres que habían tenido una citología anormal después de una prueba de Papanicolaou y a las que se les realizó una biopsia de cuello uterino a menudo tuvieron que esperar 4–5 meses antes de recibir el diagnóstico definitivo. Cuando se retrasa el diagnóstico del cáncer, el estadio de la enfermedad se ve afectado y se hace más probable un resultado adverso. Los retrasos de más de 12 semanas en el diagnóstico se consideran de calidad subóptima para el cáncer de mama, y la sobrevivencia del cáncer de cuello uterino se ve afectada por retrasos mayores de 5 semanas. (15)E C, Dahrouge S, Samant R, Mirzaei A, Price J. Radical radiotherapy for cervix cancer: the effect of waiting time on outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 61: 1071–77. (16)Richards MA, Smith P, Ramirez AJ, Fentiman IS, Rubens RD. The influence on survival of delay in the presentation and treatment of symptomatic breast cancer. Br J Cancer 1999; 79: 858–64. Estos retrasos, que causan un cambio desfavorable del estadio tumoral antes del inicio de la terapia, se consideran una de las razones por las que existen mayores tasas de mortalidad en los países de América Latina que en los países con recursos superiores.

Mejora del diagnóstico del cáncer en América Latina

Para mejorar el diagnóstico del cáncer, se deben considerar los factores que afectan a la calidad del laboratorio, incluyendo la disponibilidad de suministros de laboratorio, equipo esencial, personal competente, recursos para una formación adecuada, y las evaluaciones de control de calidad de los sistemas actuales. (17)Petti CA, Polage CR, Quinn TC, Ronald AR, Sande MA. Laboratory medicine in Africa: a barrier to effective health care. Clin Infect Dis 2006; 42: 377–82. A nivel nacional, los gobiernos y los sistemas de salud pública deben apoyar a las redes centralizadas de laboratorios y establecer pruebas estándares. (18)Peter TF, Shimada Y, Freeman RR, Ncube BN, Khine AA, Murtagh MM. The need for standardization in laboratory networks. Am J Clin Pathol 2009; 131: 867–74. Las redes centralizadas de laboratorios pueden mejorar el acceso a los diagnósticos de cáncer de alto nivel y proporcionar una supervisión regulatoria para coordinar las funciones de operación y el control de calidad. Las pruebas de diagnóstico que no se realizan con frecuencia, incluyendo las pruebas genéticas o los análisis moleculares del tumor, se deben llevar a cabo exclusivamente en laboratorios centralizados. Los esfuerzos realizados por el Ministerio de Salud y el Instituto Nacional de Cáncer en Brasil ponen de manifiesto este enfoque. Para el año 2014, el Ministerio de Salud de Brasil tiene como objetivo establecer diez laboratorios en todo el país para realizar pruebas moleculares para el cáncer de pulmón. (19)Ferreira CG. Perfil Epidemiológico- Molecular do câncer de pulmão de células não pequenas no Brasil. In Resultado Edital FAPERJ n.º 27/2010 FAPERJ/SESDEC/ MS/CNPq Programa Pesquisa para o SUS: Gestão Compartilhada em Saúde—2010. ttp://www.faperj.
br/boletim_interna.phtml?obj_id=7645. (accedido Feb 19, 2013).
Se necesitan iniciativas similares para el cáncer de pulmón y otros tipos de cáncer en otros lugares.

A nivel regional, deben apoyarse las iniciativas para mejorar la calidad de las muestras de tejidos, la manipulación técnica de los especímenes de tejido, la preparación de los portaobjetos y los procesos especiales de tinción. Las muestras de tumor deben ser conservadas en condiciones aceptables (preferiblemente en forma de tejidos fijados con formalina e inmersos en parafina) y deben ser archivadas para futuras pruebas de diagnóstico que puedan ser necesarias en el cuidado posterior de un paciente. Al mismo tiempo, es necesario establecer biobancos a nivel nacional o regional. Deben estimularse iniciativas como el Banco de Tumores Nacional de Brasil, que cuenta con 38.000 muestras almacenadas, o la Red de Bancos de Tumores de la América Latina y Caribe (REBT-LAC). (20)Red de Institutos Nacionales de Cancer. Biobancos: experto del Perú visita el INCA de Brasil para fines de estandarización de procedimientos. http://www2.rinc-unasur.org/wps/wcm/connect/RINC/site/home/noticias/biobancos_experto_del_peru_visita_el_inca_de_brasil_para_fines_estandarizacion_de_procedimentos (accedido Feb 17, 2013) Los archivos de tumores también son muy valiosos como repositorio para estudios de investigación, contando con el consentimiento apropiado. Del mismo modo que lo que se ha recomendado para el VIH/SIDA en África, otro enfoque para mejorar la calidad consistiría en establecer un sistema de acreditación de laboratorios para el cáncer en América Latina.256 Existen dos programas en Brasil que han demostrado el potencial de la educación para mejorar la precisión del diagnóstico de cáncer. En Belo Horizonte, la concordancia entre los patólogos en la interpretación de las lesiones premalignas de mama aumentó después de que se examinaran los criterios estandarizados de diagnóstico y se mostraran imágenes representativas.242 Más recientemente, se realizó un esfuerzo en Pernambuco al plantear la precisión del diagnóstico de cáncer en la infancia después de la introducción de un programa de formación específico y el establecimiento de la telepatología en la región. (21)Santiago TC, Jenkins JJ, Pedrosa F, et al. Improving the histopathologic diagnosis of pediatric malignancies in a lowresource setting by combining focused training and telepathology strategies. Pediatr Blood Cancer 2012; 59: 221–25.

Predisposición genética: Mutaciones BRCA

El conocimiento de la genética del cáncer en la población de América Latina es limitado, y la mayoría de los estudios de la región se han centrado en la frecuencia de mutaciones BRCA. La mutación del gen BRCA, en contraste con muchas otras mutaciones genéticamente heredables para el cáncer, afecta directamente a las opciones de tratamiento clínico. Las mujeres en las que se ha hallado una mutación BRCA pueden ser educadas en los factores modificables del estilo de vida para reducir su riesgo de cáncer, y se les puede ofrecer una vigilancia más intensiva, cirugía profiláctica, o quimioprevención.
A partir de los estudios disponibles, las tasas de mutación BRCA en América Latina parecen ser similares a las tasas en los EE UU o Europa, pero podrían ser mayores en algunos países (tabla 9). La prevalencia de mutaciones BRCA en mujeres no seleccionadas en las Bahamas corresponde a la tasa más elevada detectada en cualquier país de la región. (22)Donenberg T, Lunn J, Curling D, et al. A high prevalence of BRCA1 mutations among breast cancer patients from the Bahamas. Breast Cancer Res Treat 2011; 125: 591–96 La alta prevalencia de la mutación BRCA en América Latina podría explicarse por la migración histórica judía de la España y Portugal modernas hacia América Latina durante la era de los descubrimientos durante los siglos XV al XVII. (23)Velez C, Palamara PF, Guevara-Aguirre J, et al. The impact of Converso Jews on the genomes of modern Latin Americans.
Hum Genet 2012; 131: 251–63.

En América Latina, las pruebas genéticas de BRCA o de otras mutaciones que predisponen al cáncer no se encuentran ampliamente disponibles, y tienen un costo prohibitivo cuando se ofrecen. En entornos de bajos ingresos, las pruebas genéticas son a menudo demasiado caras para ser ofrecidas a un amplio número de personas, pero debe plantearse alguna forma de prueba alternativa. Las pruebas para detectar mutaciones de alta frecuencia en vez de secuenciar genes enteros, o analizar una población específica que podría beneficiarse del resultado podrían compensar el alto costo. Las pruebas para las mutaciones BRCA en una región como las Bahamas, donde la prevalencia es elevada, podrían permitir una intervención temprana y salvar vidas, y podrían suponer un ahorro del gasto a largo plazo.

Ampliación de la investigación genética del cáncer en América Latina

Existe un creciente interés en la aplicación del mapeo por mestizaje para identificar los genes que influyen en los rasgos complejos, como el cáncer, en las poblaciones que se relacionan por su ascendencia con poblaciones genéticamente diferenciadas. Este enfoque ha sido eficaz y más económico que los estudios de asociación de alta densidad con genoma completo, y ha dado lugar a la identificación de variantes genéticas fijas en las poblaciones originarias. (24)Seldin MF. Admixture mapping as a tool in gene discovery. Curr Opin Genet Dev 2007; 17: 177–81. (25)McKeigue PM. Prospects for admixture mapping of complex traits. Am J Hum Genet 2005; 76: 1–7 Este enfoque tiene un valor potencial para la investigación del cáncer, y la población de América Latina es una cohorte ideal para este tipo de estudios. Las poblaciones latinoamericanas están compuestas por una mezcla de nativos americanos, europeos y africanos; sin embargo, la gran variación del número de estirpes autóctonas que existen en las diferentes poblaciones de América Latina implica que la efectividad del mapeo por mestizaje varía sustancialmente dependiendo de la región geográfica que se considere. (26)Price AL, Patterson N, Yu F, et al. A genomewide admixture map for Latino populations. Am J Hum Genet 2007; 80: 1024–36. (27)Wang S, Ray N, Rojas W, et al. Geographic patterns of genome admixture in Latin American Mestizos. PLoS Genet 2008; 4: e1000037 Un análisis del año 2008 (28)Wang S, Ray N, Rojas W, et al. Geographic patterns of genome admixture in Latin American Mestizos. PLoS Genet 2008; 4: e1000037 informó que la carga genética de los antepasados nativos americanos fue del 70% en el noroeste de Argentina y el 20% en Brasil, Costa Rica y Colombia. Este estudio también mostró que la carga de ancestros africanos era baja (menos del 5%) en la mayoría de las poblaciones examinadas, excepto en la región del Caribe colombiano y en el este de Brasil. Esta heterogeneidad genética de las poblaciones del continente podría modificar el patrón de muchas enfermedades, especialmente el cáncer, y la respuesta a los tratamientos farmacológicos. (29)Wang S, Ray N, Rojas W, et al. Geographic patterns of genome admixture in Latin American Mestizos. PLoS Genet 2008; 4: e1000037

Pruebas genéticas y moleculares del cáncer

Se han realizado pocos esfuerzos (estudios) para evaluar las diferencias genéticas con respecto a las neoplasias en América Latina, y nuestro conocimiento del cáncer en la población mestiza se basa principalmente en la información obtenida de la población hispana en los EE UU. (30)Haile RW, John EM, Levine AJ, et al. A review of cancer in US Hispanic populations. Cancer Prev Res (Phila) 2012; 5: 150–63. Sin embargo, han comenzado a realizarse unos pocos estudios dirigidos a la caracterización genética de los tumores en América Latina. El estudio más completo realizado hasta ahora ha caracterizado la frecuencia de mutación del gen del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y KRAS para el carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM), incluyendo 1.150 muestras procedentes de Argentina, Colombia, Perú y México. (31)Arrieta O, Cardona AF, Federico Bramuglia G, et al. Genotyping non-small cell lung cancer (NSCLC) in Latin America.J Thorac Oncol 2011; 6: 1955–59. En general, la frecuencia de mutación fue del 33,2% para EGFR y 16,6% para KRAS. La distribución fue homogénea para Argentina (19,3%), Colombia (24,8%) y México (31,2%), y muy elevada en Perú (67%), explicado posiblemente por la influencia de la migración de la población de Asia a la región o por diferentes tasas de exposición al humo de leña. (32)Arrieta O, Cardona AF, Federico Bramuglia G, et al. Genotyping non-small cell lung cancer (NSCLC) in Latin America. J Thorac Oncol 2011; 6: 1955–59. (33)Arrieta Rodriguez OG, Tellez E, Martinez-Barrera L, et al. Woodsmoke exposure as a survival predictor in non-small cell lung cancer with response to erlotinib: an open label phase II study. Proc Am Soc Clin Oncol 2007; 25 (suppl 18): abstr 18029. No se ha hallado una explicación para la existencia de un porcentaje más alto de los adenocarcinomas de pulmón con EGFR-positivo en América Latina en comparación con los países desarrollados, pero han sido implicados factores como la diferente susceptibilidad genética de la población, las tasas de infección por el VPH, el estado nutricional y la exposición al humo de la madera. (34)Arrieta Rodriguez OG, Tellez E, Martinez-Barrera L, et al. Woodsmoke exposure as a survival predictor in non-small cell lung cancer with response to erlotinib: an open label phase II study. Proc Am Soc Clin Oncol 2007; 25 (suppl 18): abstr 18029. (35)Bria E, Milella M, Cuppone F, et al. Outcome of advanced NSCLC patients harboring sensitizing EGFR mutations randomized to EGFR tyrosine kinase inhibitors or chemotherapy as first-line treatment: a meta-analysis. Ann Oncol 2011; 22: 2277–85 Los análisis de los subgrupo de pacientes latinoamericanos con mutaciones del EGFR muestran una respuesta a un tratamiento específico; estos esfuerzos son informativos y muestran que las mutaciones del EGFR no se limitan a cohortes de población en las que fueron inicialmente descritas—es decir, mujeres no fumadoras en Asia. (36)Sholl LM, Yeap BY, Iafrate AJ, et al. Lung adenocarcinoma with EGFR amplification has distinct clinicopathologic and molecular features in never-smokers. Cancer Res 2009; 69: 8341–48 Cambiar este tipo de percepciones del cáncer es importante para mejorar la atención. Saber que las mutaciones del EGFR son frecuentes en el cáncer de pulmón en Perú atraerá la atención a este grupo de pacientes que pueden no tener acceso a los tratamientos con inhibidores del EGFR. Estos hallazgos también deben promover estudios más profundos sobre la cuestión de si el cáncer de pulmón con mutación del EGFR está asociado con la exposición al humo de leña. (37)Wilking N, Jönsson B. A pan-European comparison regarding
patient access to cancer drugs. http://ki.se/content/1/c4/33/52/Cancer_Report.pdf accedido Oct 14, 2012).
(38)Arrieta O, Cardona AF, Federico Bramuglia G, et al. Genotyping
non-small cell lung cancer (NSCLC) in Latin America. J Thorac Oncol 2011; 6: 1955–59.
(39)Arrieta Rodriguez OG, Tellez E, Martinez-Barrera L, et al. Woodsmoke exposure as a survival predictor in non-small cell lungcancer with response to erlotinib: an open label phase II study. Proc Am Soc Clin Oncol 2007; 25 (suppl 18): abstr 18029 Si se establece esta asociación, podría guiar las estrategias de salud pública en países como Perú.

Oncología personalizada en América Latina

La caracterización de la prevalencia de los genes de predisposición de cáncer, mutaciones y marcadores moleculares en los diferentes tumores en América Latina es un primer paso para proporcionar un enfoque personalizado. Se han comenzado a llevar a cabo esfuerzos regionales para conseguir tales caracterizaciones (tablas 9 y 10), y estos esfuerzos lograrán en última instancia reducir la morbilidad y mortalidad por cáncer, y el costo en América Latina. Para apoyar estas iniciativas, los patólogos que realizan, interpretan y regulan datos moleculares y genéticos complejos necesitarán una formación y educación muy especializada en medicina genética. La variada ascendencia genética de la población de América Latina plantea oportunidades y desafíos. Los estudios realizados por la Red de Farmacogenética de Brasil para investigar la heterogeneidad genética de la población están en marcha. (40)Suarez-Kurtz G. Pharmacogenetics in the brazilian population. Front Pharmacol 2010; 1: 118. Los oncólogos, médicos y todos los proveedores de atención que participan en la detección, el diagnóstico y el tratamiento del cáncer necesitan una formación actualizada sobre cómo integrar la información genética y molecular en la práctica clínica. Por ejemplo, las pruebas de BRCA en pacientes de alto riesgo se deben hacer solamente después de una consulta genética integral, como es práctica habitual en los países en los que las pruebas se encuentran establecidas.

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